Биохимические исследования алкоголизма, гены, влияющие на предрасположенность к алкоголизму, алкогольная интоксикация беременной и её влияние на плод, мутагенное влияние алкоголя и его метаболитов на генетический аппарат клетки.

Биохимические исследования крови включают следующие параметры: концентрация глюкозы, общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин, аланиновая и аспарагиновая трансаминазы (АЛТ и АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ), холестерин. 

Таблица 1. Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных алкоголизмом с наличием (1 группа) и отсутствием (2 группа) патологического влечения к алкоголю (ПВА)


Биохимические показатели
1 группа 2 группа
Глюкоза, ммоль/л N=3,5-5,0 ммоль/л 4,9±0,6 5,1±0,8
Общий белок, г/л N=65-85г/л 61,9±3,2 74,2±3,4
Альбумин, г/л  N=35-50г/л 35,4±3.3 44,1±4,6
Мочевина, ммоль/л  N=2,9-7,5ммоль/л 4.26±2,2 4,1±1,1
Креатинин, мкмоль/л  N=62-115 мкмоль/л 73.5±6,3 73,6±6,4
Общ. билирубин, мкмоль/л  N=5,1-17мкмоль/л 20,6±2,4 16,8±1,1
АСТ, МЕ/л N=5-40 МЕ/л 74,6±6,3 49,5±5,4*
АЛТ, МЕ/л   N=4-35 МЕ/л 48,5±4,6 37,4±3,1
АСТ/АЛТ  N=1,5 1,5±0,16 1,3±0,12
ГГТ, МЕ/л  N=0-30 МЕ/л 81,3±6,2 53,8±4,1**
Холестерин ммоль/л  N=3,5-5,0ммоль/л 4,5±1,4 4,8±1,1

* - разница в показателях между группами (Р<0,05);  **- (Р<0,001)

Таблица 2. Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных с ААС средней степени тяжести (1 группа) и АСС тяжелой степени (2 группа)


Биохимические показатели
1 группа 2 группа Синдромы
Глюкоза N=3,5-5,0 ммоль/л 5,18±0,6 8,2±0,14* Гипергликемия
Общий белок N=65-85г/л 69,3±8,2 62,2±8,1 Белок-альбуминовая диссоциация
Альбумин  N=35-50г/л 43.14±3,2 30,8±2,2*
Мочевина N=2,9-7,5 ммоль/л 4,26±0,5 6,0±0,4 Мочевино-креатининовая диссоциация
Креатинин N=62-115 мкмоль/л 73,5±8,6 60,2±6,5
Общ. билирубин N=5,1-17 мкмоль/л 27,2±5.1 57,2±13,7* Токсический гемолиз
АСТ, МЕ/л N=5-40 МЕ/л 110.86±11.6 235,3±29,6** «Тушение» митохондрий
АЛТ, МЕ/л  N=4-35 МЕ/л 68,5± 12,4 78,5±18,9 Показатель ГАШ
АСТ/АЛТ  N=1,5 1,6±0,06 3,01±0,4** Катаболический или анаболический тип метаболизма
ГГТ, МЕ/л N=0-30 МЕ/л 204,4±45,7 537,4±67,8** Транспорт АМК из тканей
Холестерин N=3,55,0 ммоль/л 4,11±0.5 3,18±0,4 Мебрано-клеточный потенциал

* - разница в показателях между группами (Р<0,05); **- (Р<0,001)

Как видно из представленных в таблице 2 данных, у больных ААС средней тяжести при поступлении наблюдалось значительное по сравнению с нормой повышение активности тканевых ферментов - АСТ, АЛТ и ГГТ. Отмечался «сердечный» тип отношения АСТ/АЛТ, составляющий 1,6±0,06. При этом изменение активности тканевых ферментов при ААС рассматривается не как поражение внутренних органов (цитолитическая ферментемия), а как признак серьезных метаболических нарушений (адаптивная ферментемия).

Динамика ферментов указывает на усиление катаболизма с активацией митохондрий и образование шавелевоуксусной кислоты из аспарагиновой за счет трансаминирования (АСТ=110,86±11,6МЕ/л) при достаточно скомпенсированном уровне глюконеогенеза (ГАШ) (АЛТ=68,5±12,4 МЕ/л) и интенсивном уровне тканевого снабжения аминокислотами (ГГТ=204,4±45,7 МЕ/л). Благодаря высокой активности ГГТ и достаточному фонду аминокислот уровень глюкозы находится в пределах нормы. Уровень общего белка и альбумина в среднем по группе остается достаточно высоким соответственно 69,3 и 43,14 г/л.

При ААС тяжелой степени, по сравнению с больными ААС средней тяжести, обращает на себя внимание более выраженная белок-альбуминовая диссоциация (БАД) со средними по группе значениями общего белка и альбумина соответственно (62,2±8,1г/л ) и (30,8±2,2г/л ). Эти значения далеки от жёстко константного (60%) соотношения. При этом тяжесть состояния сопоставима в первую очередь с высокой активностью АСТ, значения которой существенно превышают аналогичные значения у больных ААС средней тяжести, соответственно 235,3±29,6МЕ/л и 110.86±11,6 МЕ/л (Р<0,001).

Мочевино-креатининовая диссоциация характеризовалась следующими особенностями: уровень креатинина соответственно составлял 60,2±6,5 мкмоль/л и 73,5±9,3 мкмоль/л, что на несколько порядков выше уровня мочевины соответственно 6,0±0,4 и 4,2±0,34 ммоль/л. Связано это с тем, что креатинин является метаболическим регулятором биоэнергетики и способен «вытаскивать» макроэргический фосфат из митохондрий. 

Повышенный уровень билирубина (57,2±13,7мкмоль/л) может определяться гемолизом дефектных эритроцитов. 

Таблица 3. Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных с алкогольным делирием (1 группа) и острым алкогольным галлюцинозом (2 группа)


Биохимические показатели
1 группа 2 группа Синдромы
Глюкоза, N=3,5-5,0 ммоль/л 3,5±0,6 4,9±0,3 Гипогликемия или гипергликемия
Общий белок, N=65-85г/л 59.3±3,2 67,8±3,2 Белок-альбуминовая диссоциация
Альбумин, N=35-50г/л 33.14±4.3 39.4±4.1
Мочевина, N=2,9-7,5ммоль/л 2.26±1,2 7,6±3,2 Мочевино-креатининовая диссоциация
Креатинин, N=62-115 мкмоль/л 73.5±6,3 72.5±6,3
Общий билирубин, N=5,1-17 мкмоль/л 65,6±8,4 27,6±2,4* Токсический гемолиз
АСТ, N=5-40 МЕ/л 144,6±7,3 191,5±12,3** «Тушение» митохондрий
АЛТ, N=4-35 МЕ/л 33,5±3,6 95,3±5,6** Показатель ГАШ
АСТ/АЛТ N=1,5 4,1±0,3 2,01±0,11** Катаболический или анаболический тип метаболизма
ГГТ, N=0-30 МЕ/л 111,3±16,2 431,3±36,2** Транспорт АМК из тканей
Холестерин,  N=3,5-5,0ммоль/л 3,5±2,4 4,5±0,28 Мебрано-клеточный потенциал

* - разница в показателях между группами (Р<0,05), **- (Р<0,001)

 

График 1. Изменения биохимических показателей у больных ААС средней степени выраженности на разных этапах лечения (1 день, 4 день, 10 и 20 день)

График 2. Изменения биохимических показателей у больных ААС тяжелой степени выраженности на разных этапах лечения (1 день, 4 день, 10 и 20 день)

График 3. Изменения биохимических показателей у больных с алкогольным делирием на разных этапах лечения (1 день, 4 день, 10 и 20 день)

График 4. Изменения биохимических показателей у больных с острым алкогольным галлюцинозом на разных этапах лечения (1 день, 4 день, 10 и 20 день)

Алкоголь и гены

Гены, ответственные за возможное развитие алкоголизма, влияют на многие физиологические процессы: на расщепление этанола, сбалансированность работы головного мозга, вкусовые ощущения и т.д. Изменения в этих генах могут вызывать как непереносимость алкоголя, так и тягу к нему. Некоторые генные версии связаны с другими признаками или расстройствами. Следовательно, отклонения в поведении, настроении и разного рода зависимости могут иметь общую первопричину.

В организме человека синтезируется около 100 тыс. разных типов белков, и все они кодируются определенными генами. Каждый белок играет определенную роль в функционировании различных органов, в том числе головного мозга, и в регуляции работы генов, а все вместе они определяют физиологические особенности индивида. Корреляция между изменением физиологии человека и склонностью к злоупотреблению спиртным четко показана на примере первого же гена, чье влияние на риск возникновения алкоголизма удалось доказать.

Исследователи уже давно обратили внимание, что многие жители Китая, Японии и других стран Азии абсолютно не переносят спиртного. Анализ их крови показал, что в ней повышен уровень ацетальдегида, продукта расщепления этанола, что приводит к покраснению кожи, сердцебиению и слабости. В 1980 г. специалисты выявили связь между перечисленными симптомами и ферментом, участвующем в метаболизме этанола, - альдегиддегидрогеназой, а затем и с кодирующим этот фермент геном - ALDH1. Альдегиддегидрогеназа расщепляет ацетилальдегид, и малейшие изменения в ее гене приводят к замедлению работы фермента. Когда человек с такой генетической особенностью употребляет спиртное, в его организме накапливается ацетальдегид, который в больших дозах очень токсичен.

Видоизмененный ген ALDH1 обнаружен у 44% японцев, 53% вьетнамцев, 27% корейцев и 30% китайцев. У европейцев же он встречается редко. Как и следовало ожидать, у людей, несущих измененный ALDH1, склонность к употреблению спиртного намного меньше (в 6 раз!). Таков один из примеров врожденной непереносимости этанола.

На причастность к развитию алкоголизма был проверен еще один фермент - алкогольдегидрогеназа (АDН). Он катализирует первую реакцию в цепочке, ведущей к превращению этанола в ацетальдегид, и в его образовании участвует целое семейство генов, каждый из которых обусловливает какое-то определенное свойство фермента. Для метаболизма этанола наиболее важны гены ALDH1 и ALDH4. Как показали последние исследования, у жителей США (выходцев из Европы) существует строгая зависимость между изменениями в ALDH4-генах и риском развития алкоголизма. Но как именно такая связь реализуется - пока неясно.

Генетические особенности человека лишь на 50% предопределяют вероятную склонность к алкоголизму

Проанализирована также ДНК испытуемых, что позволило на молекулярном уровне установить индивидуальные особенности, которые могут служить маркерами потенциально значимых для данного исследования областей хромосом. Маркеры, чаще других встречающиеся у членов семей с характерным для больных алкоголизмом фенотипом, указывают на те участки хромосом, которые определяют данные признаки. Таким образом, были идентифицированы особые участки хромосом 1, 2, 4 и 7, в которых по данным хромосомного картирования располагаются такие специфические гены, как АDН4 и GABRA2 (хромосома 4), а также СНRМ2 (хромосома 7).

Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что некоторые варианты генов, которые кодируют рецепторы белка ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), переносчика сигналов между некоторыми нервными клетками, ассоциируются со склонностью к алкоголизму. 

ГАМК - наиболее распространенный тормозный нейромедиатор в нервной системе млекопитающих. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеточной мембраны, он изменяет активность нейронов и полностью подавляет их восприимчивость к сигналам. Один класс таких рецепторов, ГАМКА, состоит из белковых субъединиц, расположенных вокруг ионного канала, по которому ионы хлора поступают в клетку. Изменения в GABRA2-гене, который кодирует одну из субъединиц рецептора ГАМК, существенно влияет на бета-волны ЭЭГ, соответствующие нейронному растормаживанию. 

Нейроны, несущие ГАМК-рецепторы, особенно многочисленны в лобных областях коры головного мозга. Полная утрата тормозной активности в этих участках может привести к эпилептическим судорогам, при которых обычно применяют препараты, повышающие активность ГАМК и вызывающие торможение. Частичная же утрата тормозной активности, опосредуемой ГАМК, по-видимому, приводит к потере самоконтроля или к импульсивности. Названные признаки составляют часть симптомокомплекса, характерного для ряда психических заболеваний, в число которых входят маниакально-депрессивный психоз, токсикомания, асоциальная психопатия. 

Как показали исследования, проведенные в рамках программы СОGА, нарушения в гене GABRA2, не сопровождающиеся изменением архитектуры рецептора ГАМК, связаны с алкоголизмом. Вероятно, эти нарушения приводят к образованию дефектных субъединиц, что в свою очередь уменьшает число нормально функционирующих рецепторов. 

Импульсивность характерна для многих больных алкоголизмом, особенно для мужчин, на ранних стадиях заболевания. Такие люди более склонны к экстернализации (например, нарушениям поведения), чем к интернализации (тревожным состояниям и депрессиям). Таким образом, основываясь на связи ГАМК с фенотипическими признаками, можно подобрать адекватное лечение.

Еще один нейромедиатор, имеющий отношение к развитию алкогольной зависимости,- ацетилхолин. Как и ГАМК, он передает сигналы нейронам, широко представленным в разных частях центральной нервной системы. Нейроны, реагирующие на ацетилхолин (их называют холинергическими), играют также важную роль в модуляции равновесия между процессами возбуждения и торможения в головном мозге. Проведенные нами исследования биологической активности пациентов выявили связь между особенностями профилей активности и хромосомной областью, в которой находится ген СНRМ2, кодирующий особый тип холинергического рецептора, известного как мускариновый ацетилхолиновый МИ-рецептор (СНRМ2).

Активация СНRМ2-рецептора изменяет характеристики медленных дельта- и тета-волн, которые связаны с когнитивными функциями (принятием решений и вниманием). Мы выявили также связь между изменениями в гене СНRМ2 и клиническими проявлениями алкогольной зависимости и депрессии. Как и в случае с геном GABRA2, нарушения в гене СНRМ2, влияющие на биоэлектрическую активность мозга и связанные с развитием алкоголизма и депрессии, сопровождаются не структурными изменениями рецепторов, а уменьшением их числа.

Данное наблюдение особенно интересно, если вспомнить гипотезу, выдвинутую в 1976 г. психиатром Дэвидом Яновски (David Janowsky) и его коллегами из Университета Вандербилта. По их мнению, для нормального функционирования головного мозга должно поддерживаться тонкое равновесие между различными процессами, регулирующими передачу сигналов и реакцию на них. Яновский предположил, что первопричиной дисбаланса на уровне головного мозга может стать сверхчувстви-тельность к мускарину, т.е. несбалансированное действие ацетилхолина на мускариновые холинергические рецепторы, у людей, склонных к депрессии и сходным состояниям.

Установленная недавно связь между СНRМ2, алкоголизмом и депрессией впервые подтвердила наличие прямой корреляции между специфическим геном и подобной сверхчувствительностью. Получен-ные сведения о работе холинергетической системы позволяют выявить новые мишени для терапевтического воздействия, что поможет в разработке более специфических методов лечения алкоголизма и депрессии.

В основе алкогольной зависимости лежат различные физиологические механизмы. "Вредные" версии гена АDН влияют на развитие недуга прямым путем, вызывая тяжелую форму алкогольной зависимости. Действие же GАВRА2-вариантов опосредовано. Носителей этих генов отличают отклонения в поведении, что повышает риск злоупотребления спиртным. СНRМ2-версии связаны со склонностью к депрессии, что тоже создает предпосылки для алкоголизма.

Когда речь идет о таких сложных заболеваниях, как гипертензия, рак или маниакально-депрессивный психоз, при выборе способа лечения учитываются все: генетический статус больного, факторы риска наследственного характера, среда. Аналогичные подходы можно будет использовать и для предупреждения или лечения алкогольной, никотиновой и других видов зависимости, а также для борьбы с депрессией и состоянием тревоги. Связь между нарушениями в гене СНRМ2, алкоголизмом и депрессией подтверждает, что все патологии имеют общие корни.

Влияние алкоголизации на плод 

Алкоголизм сопровождается глубокими изменениями в половой сфере. Наблюдается недоразвитие половых клеток как у мужчин, так и у женщин-алкоголиков. В этом случае намного больше вероятность рождения больного потомства. 

Большинство детей, рождённых от больных алкоголизмом родителей, не имеют клинически выраженной психической и иной патологии и отклонений в развитии, в том числе психосоциальном. Тем не менее, общепризнанным является тот факт, что рождённые в семьях больных дети составляют группу высокого риска по формированию психических, неврологических и соматических нарушений. В связи с этим к ним применимо обозначение «группа множественного риска». В это понятие включают, прежде всего, различные психические и поведенческие нарушения, которые у таких детей встречаются чаще, чем в соответствующих контрольных группах. 

Диапазон психических нарушений в рассматриваемой группе, если они развиваются, очень широк – от незначительных отклонений в поведении и изменений в психологической реактивности до признаков органического поражения мозга и умственной отсталости. У детей от больных алкоголизмом родителей более часто встречаются тревога и депрессия, синдром гиперактивности (дефицит внимания), трудности в учебе. У мальчиков чаще наблюдаются поведенческие проблемы, у девочек – эмоциональные. Определенные половые различия выявляются и в частоте развития алкоголизма в потомстве больных: доля пораженных этим заболеванием сыновей 17-86,7 %, а дочерей – 2-25 %.

У взрослых детей больных алкоголизмом родителей в порядке убывающей частоты встречаются алкоголизм, психопатии, аффективные расстройства (чаще депрессии). Умственная отсталость характеризует, прежде всего, потомство больных алкоголизмом матерей, отражая результат внутриутробного действия алкоголя на плод (алкогольный синдром плода). Другие формы психической патологии встречаются достаточно часто и у детей больных алкоголизмом отцов; особенно часто у взрослых сыновей развивается алкоголизм – в 66,6 %.

Выяснено, что действие алкоголя на этапе внутриутробного развития приводит к недоразвитию плода или отдельных его органов (уродства), повышенной смертности новорождённых.

Комплекс врожденных дефектов, нарушений физического и психического развития детей. Этот синдром под названиями «алкогольный синдром плода», «алкогольная эмбриопатия», «фетальный, или плодный, алкоголизм», «алкогольная эмбриофетопатия» был описан многими исследователями, хотя упоминания о вредном влиянии алкоголя в период зачатия на развитие детей имеются и в более ранней литературе. 

Частота развития выраженного (полного) алкогольного синдрома плода, по данным литературы, достигает 2-5 % среди детей, родившихся от злоупотреблявших алкоголем родителей, но отдельные его проявления встречаются чаще (приблизительно у каждого 2-3-го ребёнка). 

Наиболее характерен следующий комплекс нарушений: задержка общего пре- и постнатального развития (80-90 % случаев), нарушения локомоторного развития, в том числе гиперактивность (54-60 %), мышечная гипотония (40-62 %), дисфункции ЦНС с нарушением умственного развития (93-95 %), черепно-лицевые аномалии (84-88 %), гипоплазия среднего отдела лица (65 %), эпикантус (57-67 %), птоз (23-48 %), косоглазие (10 %), аномалии суставов с ограничением их подвижности (18-41 %), пороки развития сердца (30-49 %) и др. 

В патогенезе алкогольного синдрома плода наибольшая роль отводится тяжести материнского алкоголизма (его длительности, количеству выпиваемого алкоголя, типу алкоголизма), а также времени воздействия алкоголя (момент зачатия, срок развития эмбриона или плода) и особенностям обмена алкоголя в организме матери с учётом его генетической детерминации, в том числе наличия продуктов распада алкоголя (например, ацетальдегида). Речь идёт о тератогенном действии алкоголя.

Клиническая картина АСП включает комплекс соматических и неврологических дизэмбриогенетических стигм. Характерной особенностью синдрома является сочетание стигм и пороков развития с задержкой формирования локомоторных и психических функций. В комплекс диагностических признаков, характерных для АСП, входят:

Пренатальная и постнатальная гипотрофия.

Признаки поражения ЦНС разной степени выраженности: задержка психомоторного развития в сочетании с симптомами гипервозбудимости, мышечной гипотонией; нарушение черепной иннервации (страбизм, птоз, асимметрия глазных щелей, косоглазие); различной степени умственная отсталость.

Проявления черепно-лицевого дисморфизма: микроцефалия, микрофтальмия, узкие и короткие глазные щели (блефарофимоз), эпикантус, маленький седловидный нос, большой рот с тонкими губами и выпуклой верхней губой с узкой красной каймой, выступающий лоб, гипоплазия верхней или нижней челюсти, дисплазия ушных раковин. 

Период имплантации, т. е. внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки, является первым критическим периодом — периодом особой чувствительности зародыша к факторам внешней среды. В это время зародыш может быть поврежден (вплоть до гибели) многими факторами, в том числе и алкоголем.

В стадии плацентации и органогенеза (от 7—8-го дня до 3—4 месяцев беременности), когда у зародыша особенно интенсивны обмен веществ и образование отдельных органов, он также может быть поврежден, особенно в первые 3—5 недель (второй критический период). В это время различные агенты могут вызвать гибель эмбриона или его уродство. Наиболее чувствительными являются те органы и ткани, которые находятся в периоде наиболее активного развития. Период наибольшей активности для различных органов неодинаков по времени и продолжительности. Поэтому вред (чаще всего химические вещества) может нанести либо какое-то одно нарушение (одного органа), либо множественные повреждения (уродства). Наиболее опасными (критическими) периодами развития органов (органогенеза) являются: для нервной системы — 18-й день после зачатия, для сердца — 17—38-й день, для глаз — 25—30-й день, конечностей — 23—25-й день, половых органов — 36—180-й день. Обычно множественные уродства плода возникают при длительном приеме тератогенных веществ, причем в ранние сроки органогенеза. При этом дозы химических веществ могут быть очень небольшими. Эмбриотоксическое действие проявляется лишь при больших дозах указанных веществ. Появление аномалий зависит не только от дозы и времени действия, но и от генетических особенностей организма. Так, мыши двух линий поражались с различной частотой одной и той же аномалией (расщеплением нёба), хотя применение дозы химического вещества и время его введения были одинаковыми. 

Плацентация, т. е. время образования плаценты, тоже своеобразный критический период развития (до 11—16 недель беременности у человека), так как в этот период различные повреждающие вещества могут нарушать формирование сосудов плаценты и тем самым препятствовать развитию плода, приводя к его гипотрофии, а иногда даже к гибели.

Плодный (фетальный) период внутриутробного развития плода у людей (до 40—41-й недели беременности) характеризуется меньшей чувствительностью плода к повреждающим факторам. Это связано с тем, что в этот период формируются и укрепляются защитные механизмы плода и возможности его приспособлений к разнообразным (в том числе и неблагоприятным) факторам внешней среды. Плод получает возможность неодинаково реагировать на указанные факторы с помощью различных защитных механизмов (гуморальных, нервных, иммунных и др.). Реакция плода во многом определяется степенью зрелости различных органов, систем и их воспринимающих участков (рецепторов). В это время химические вещества вызывают такие ответные реакции, которые связаны с их строением и особенностью строения органов и систем в данный период развития. Действие указанных веществ часто нарушает приспособительные механизмы организма, что приводит к внутриутробной гипоксии плода. В конце беременности плод становится более чувствительным к некоторым химическим агентам, что следует учитывать беременным женщинам и врачам, наблюдающим за развитием беременности. В частности, отмечается повышенная чувствительность к антибиотикам, антикоагулянтам (веществам, препятствующим свертыванию крови). Тератогенное действие химических агентов в фетальном периоде уже не проявляется. Иногда возникают лишь аномалии половых органов у плода под влиянием мужских половых гормонов (андрогенов) и гормонов желтого тела (прогестеронов).

Алкоголь (этиловый спирт и его производные) является химическим веществом, способным, как и ряд других химических агентов, повреждать зародыш и плод в критические периоды его развития. Он обладает эмбриотоксическим, фетогоксическим и тератогенным действием в зависимости от того, в какие периоды формирования зародыша и плода он действует, и от того, насколько длительно он влияет. В много-численных опытах на животных многократно воспроизведены различные нарушения внутриутробного генеза, которые наблюдаются и у человека под влиянием алкоголя (аномалии, уродства, отставание в развитии, нарушения строения и деятельности нервной системы, главным образом, головного мозга и т.п.). Уже в начале века в опытах на собаках доказано, что длительное введение им алкоголя уменьшает жизне-способность потомства. Щенки рождались с пониженным весом, многие из них быстро погибали, остав-шиеся в живых отличались низкой плодовитостью. Мозг таких животных часто оказывается недоразвитым. Это происходило независимо от способа введения алкоголя (питье, вдыхание паров этилового спирта и др.).

Интересно, что действие алкоголя на состояние внутриутробных плодов зависит от времени его введения животным (до спаривания, в период возможного зачатия, во время беременности). Наиболее неблагоприятными были результаты при введении алкоголя на протяжении всей беременности. При этом наблюдалось не только отставание эмбриона в развитии, но и кислородное голодание плода в результате нарушения снабжения и утилизации кислорода тканями, из-за этого нарушалось также развитие головного мозга, что подтверждалось данными специального микроскопического исследования ткани мозга. Наблюдается также высокая смертность в период имплантации и до неё, множественные кровоизлияния, отёчность туловища и конечностей, резкое отставание плода в развитии. Значительные нарушения наблюдались также при введении алкоголя самцам и самкам в день зачатия. При этом многие эмбрионы погибали, а у выживших отмечена гипотрофия, нарушение физического развития и функции головного мозга. Если алкоголь вводился самкам в день зачатия, то это чаще всего нарушало физическое развитие. Введение алкоголя самцам в день зачатия часто приводило к изменению функции головного мозга у плодов. Введение алкоголя в воздушную камеру оплодотворенных яйцеклеток (в стадии дробления) обусловливало либо гибель зародышей, либо задержку их роста, появление аномалий глаз, мозга и других органов.

Таким образом, алкоголю свойственно как эмбриотропное (эмбриотоксическое), так и эмбриолетальное, фетотоксическое и тератогенное действие. Как мы уже указывали, проявление этих сторон воздействия зависит главным образом от стадии формирования внутриутробного плода. В стадии предимплантации алкоголь препятствует внедрению оплодотворенной яйцеклетки в слизистую оболочку полости матки, и такая яйцеклетка погибает. Если алкогольную жидкость ввести в полость матки, где находится оплодотворенная яйцеклетка, то она вначале отстаёт в развитии, а затем быстро погибает (эмбриолетальный эффект). В период имплантации приём алкоголя также крайне опасен. Внедрение яйца (оплодотворенной яйцеклетки) в слизистую оболочку полости матки резко замедляется, может произойти отторжение яйца и его гибель. Если этого не случилось, то дальнейшее развитие зародыша происходит замедленно, страдает его питание и часто в дальнейшем он рассасывается. На стадии плацентации и органогенеза проявляются не только эмбриотоксические или эмбриолетальные воздействия алкоголя, но также и тератогенные.

На этих стадиях тормозится и рост эмбриона, замедляется его развитие, что и ведёт к появлению не только единичных, но и множественных аномалий. Частота и характер аномалий у эмбрионов и плодов зависят не только от стадии развития зародыша животных, но и от количества алкоголя, продолжитель-ности его употребления и способа введения. Так, при введении алкоголя в брюшную полость тератогенный эффект выше. При двукратном введении алкоголя в одинаковой дозе через 4 часа количество аномалий будет большим, чем при введении его через 6 час. По мере увеличения количества алкоголя или его концентрации отрицательное действие вещества усиливается. Множественные аномалии связаны с длительностью приёма алкоголя во время всей беременности, особенно в её ранние сроки. На начальных стадиях формирования зародыша гибель его чаще всего связана с тяжёлым отравлением всего организма эмбриона алкоголем, реже — с развитием тяжёлых уродств. Но тератогенное действие алкоголя может проявиться и при умеренном употреблении алкоголя, когда концентрация алкоголя в организме зародыша довольно низка. Алкоголь оказывает отрицательное действие на зародыш и плод путем повреждения плаценты. Страдает снабжение плаценты кровью, перерождаются сосуды плаценты, повреждаются стенки сосудов, в них откладывается жир и жироподобные вещества, стенки мелких сосудов (капилляров) стано-вятся плохо проницаемыми для питательных веществ, кислорода, других газов крови, гормонов и т. п.

В результате нарушается функция плаценты, снабжение плода питательными веществами, кислородом. В плаценте наступает кислородное голодание, такой же недостаток кислорода проявляется и у плода (гипоксия). В фетальном периоде алкоголь действует, а плод главным образом как вещество, приводящее к гипоксии. При этом в первую очередь страдает развитие мозга плода. В конце беременности чувствитель-ность плода к алкоголю нарастает, следствием чего нередко являются поздние выкидыши, самопроиз-вольные роды и их осложнения. Особенно опасно воздействие алкоголя в последние дни и даже часы перед родами. В это время возможно повреждение жизненных функций новорожденного сразу же после родов, что может привести к очень серьёзным осложнениям (остановка дыхания, нарушение сердечной деятельности и др.). Алкоголь, угнетая сократительную функцию матки, нередко приводит к тяжёлому удушью (асфиксии) внутриутробного плода и новорождённого. Из этого состояния новорождённого иногда очень трудно вывести и он либо умирает, либо остаётся неполноценным ребёнком на всю жизнь из-за гибели части нервных клеток мозга в результате длительной асфиксии. Действие алкоголя во время беременности, особенно во второй ее половине и перед родами, крайне неблагоприятно отражается на структуре и функции многих органов плода (особенно головного мозга, печени, системы крови).

Головной мозг очень чувствителен к алкоголю. На ранних стадиях беременности происходит эмбриотоксическое воздействие, затем — фетотоксическое. При этом утолщаются извилины головного мозга, гибнут нервные клетки во многих отделах мозга (в мозжечке, лобной области, подкорковых образованиях), что ведёт к слабоумию, судорожным припадкам и т. п. Снижение способности к обучению, ослабление рефлексов, торможение двигательной активности — вот тот далеко не полный перечень возможных расстройств у ребёнка после приема алкоголя.

Страдает и система крови, особенно процесс кроветворения. Снижаются объем эритроцитов, содержание гемоглобина, процент молодых клеток в крови, т. е. кровь, своеобразно «старится» за счет повреждения «кроветворного ростка» (эритрона). Такие изменения системы кроветворения наблюдаются в костном мозгу, в селезёнке и в печени. Однако эти изменения обратимы и быстро проходят после начала лечения. Болезнь печени выражается в гибели её клеток, недостаточном их питании, повышении проницаемости их сосудистых стенок и развитии отёков. Нарушается способность печени синтезировать белки, откладывать гликоген, снижаются барьерная и антитоксическая функции печени, что способствует развитию различных заболеваний плода и новорождённого.

Действие алкоголя в начальные сроки беременности у женщин изучено мало, так как диагностика самых ранних стадий её весьма затруднена. Хотя в настоящее время указанные возможности значительно расширились за счёт модификаций гормональной и иммунологической, а также ультразвуковой, все же, как. правило, в широкой поликлинической сети этот диагноз ставится не ранее 5—6 недель беременности. Поэтому истинное представление о частоте самых ранних выкидышей в настоящее время ещё далеко не полное.

Известно, что гибель яйцеклеток начинается уже чуть ли ни с момента овуляции, т. е. выхода яйцеклетки из яичника (точнее, из особого пузырька, образующегося при созревании яйцеклетки в яичнике). В это время, до оплодотворения, погибает около 10% яйцеклеток. Далее, известно, что 15—17% уже оплодотворенных яйцеклеток в силу тех или иных причин (чаще всего, гормональных) не может внедриться в слизистую оболочку матки (имплантироваться). Многие из имплантировавшихся яйцеклеток в дальней-шем погибают, и происходит часто не проявляющийся клинически очень ранний выкидыш. Всего в норме погибает около 40—50% яйцеклеток.

Как показали эксперименты на животных, под влиянием острой или хронической алкогольной интоксикации потеря оплодотворенных яйцеклеток (зигот) на ранних стадиях развития значительно более высокая (до 70—80%). Если же яйцеклетки и эмбрионы не погибли от действия алкоголя сразу, то это может происходить на дальнейших стадиях их развития. При этом часто наблюдаются задержки, неправильности развития эмбрионов, преждевременное прерывание беременности. У женщин, употреблявших спиртные напитки, частота выкидышей в 2—3 раза выше, чем у неупотреблявших, причем частота этого осложнения беременности находится в прямой зависимости от количества принимаемого алкоголя и частоты такого приема.

Риск прерывания беременности особенно возрастает при многократном приеме алкоголя (2, 3 и более раз в день). На основании данных ряда авторов и собственных наблюдений мы рассмотрели, как отражается влияние алкоголя на течение беременности, родов и состояние плодов и новорожденных в разных группах женщин. Такими группами были:

Контрольная группа, куда вошли здоровые женщины в репродуктивном (воспроизводительном) возрасте, не употреблявшие никаких спиртных напитков;

  • Женщины, употреблявшие спиртные напитки во время беременности, но не числившиеся алкоголичками;
  • Женщины, употреблявшие алкоголь во время возможного зачатия;
  • Женщины — хронические алкоголички;
  • Женщины, не употреблявшие алкоголя, но имевшие мужей-алкоголиков;
  • Группа, в которой женщины и их мужья были хроническими алкоголиками.

В качестве показателей были взяты ранние и поздние токсикозы беременности (особые заболевания беременных, связанные с отеками, повышенным кровяным давлением и белком в моче, особенно опасные во второй половине беременности, где нередко у таких женщин возникает обострение течения токсикоза с судорогами, потерей сознания, кровоизлиянием в мозг и даже гибелью матери и плода), выкидыши, преждевременные роды, запоздалые роды, гипоксия (недостаточное снабжении кислородом) плода, кровотечения, заболеваемость и смертность новорожденных и др.

При анализе показателей в разных группах оказалось, что все они выше в группах женщин, употреблявших алкоголь, причем разница была статистически достоверной. Особенно неблагоприятные показатели были в группах женщин — хронических алкоголичек, употреблявших алкоголь на протяжении всей беременности, и в группе, где матери и отцы были хроническими алкоголиками. В этой последней группе показатели были особенно неблагоприятными. По отдельным показателям у женщин, употреблявших алкоголь, ранние и поздние токсикозы встречались в 3—5 раз чаще, чем в контрольной группе, выкидыши — в 3—4раза чаще, несвоевременные роды — в 5 раз чаще, слабость родовой деятельности — в 2 раза чаще, гипоксия плода и новорожденного — в 4—5 раз чаще, кровотечения — в 1,5 раза чаще. У них часто рождались дети малого веса, с уродствами; смертность их детей в 3—5 раз выше, чем у здоровых, непьющих женщин.

Как же объяснить эти особенности течения беременности и родов, а также состояние плодов и новорожденных у женщин, употреблявших алкоголь во время беременности? Основными причинами, игравшими роль в ранние сроки беременности, являются своеобразные особенности влияния алкоголя на плод, обозначаемые как эмбриотропное и эмбриотоксическое воздействие. Эмбриотропное — это действие, направленное на зародыш (эмбрион) и в той или иной степени повреждающее процесс имплантации, плацентации (т. е. образования плаценты — детского места — своеобразного органа, через который происходит снабжение плода кислородом, питательными веществами и другими необходимыми ему средствами, без которых он не может жить и развиваться). Эмбриотоксическое (или эмбриолетальное) — это такое воздействие, которое приводит к глубокому повреждению зародыша и часто заканчивается для него гибелью. Алкоголь обладает обоими видами такого воздействия, поэтому он очень опасен для зародыша (особенно) и плода. Такие действия алкоголя приводят либо к гибели зародышей (плодов), либо к нарушению их развития. Отсюда такая патология, как замершая беременность, отставание плода в развитии, в дальнейшем — его малый вес, пороки развития, уродства.

Так уже указывалось, действие алкоголя на женский организм нередко (в 20—25%) приводит к развитию ранних и поздних токсикозов беременности (гестозов) — своеобразных заболеваний, свойственных только беременным женщинам и не встречающихся в мире животных. В настоящее время особенно опасны поздние токсикозы — у матерей они нередко поражают печень, почки, сосуды мозга и систему крови, приводя к тяжелым осложнениям и обусловливая около 20% материнской и 30% детской смертности (точнее — перинатальной смертности, т. е. гибели плодов и новорожденных в интервале от 28 недель беременности до 7-го дня после рождения). Поздние токсикозы особенно легко возникают у алкоголичек, так как алкоголь повреждает функцию печени и почек и тем самым предрасполагает к развитию токсикоза беременных.

Алкоголь, попадающий в детский организм с молоком матери, вызывает нервные расстройства (в том числе нарушения психики, умственную отсталость), заболевания органов пищеварения (главным образом печени), сердечнососудистой системы и т.д.

В связи с этим родители должны своевременно позаботиться о своём потомстве, так как после употребления алкоголя здоровый ребёнок родиться не может.

Мутагенные свойства алкоголя

Химические факторы вызывают, как правило, генные (точковые) мутации.

Доказано, что алкоголь и продукты его распада (ацетальдегид) нарушают синтез белка на уровне образования РНК (транскрипции) и на уровне сборки белка на матрице РНК (трансляции). Известно также, что алкоголь и его метаболиты даже в небольших количествах могут нарушать целостность хромосом, то есть вызывать хромосомные перестройки, а значит, и уродства в потомстве. Употребления алкоголя беременными женщинами имеет особенно тяжёлые последствия – мертворождения, недоношенность, рождение детей с генетическими отклонениями, гибель детей в первые недели жизни, различные врождённые уродства, поражения нервной системы.

Избыток алкоголя приводит к мутациям в ДНК

В нашем организме этанол превращается в ацетальдегид, который ведёт себя довольно агрессивно по отношению к ДНК. На защиту генов от вредного вещества встают две группы белков: одна из них нейтрализует сам ацетальдегид, вторая занимается починкой повреждённой ДНК.

Проверить влияние алкоголя на ДНК учёных побудили две группы сведений. Во-первых, к алкоголю крайне чувствительны люди, страдающие от синдрома Фанкони, тяжёлого наследственного недуга. У этих больных не работают белки, ответственные за репарацию ДНК, вследствие чего ацетальдегид наносит необратимые повреждения генам, и это приводит болезням крови и онкозаболеваниям. С другой стороны, люди с врождённой непереносимостью алкоголя весьма подвержены раку пищевода, при этом у них не работает система нейтрализации ацетальдегида. В обоих случаях последствия приёма алкоголя выражены в заболеваниях, затрагивающих молекулярно-генетический аппарат клетки.

Фермент, деактивирующий ацетальдегид, и белки Фанкони предотвращают повреждения ДНК, которые лежат в основе либо гибели клеток, либо их ракового перерождения. Вместе с тем регулярное употребление алкоголя может пересилить действие этих защитных систем, что, к сожалению, часто можно наблюдать в виде пороков развития, объединяемых общим названием плодного алкогольного синдрома, которыми родители-алкоголики награждают своих детей.

Почти через 30 лет после открытия связи между потреблением алкоголя и некоторыми формами рака, ученые сообщают о первых данных исследований на людях, объясняя, как популярные алкогольные напитки могут быть канцерогенами.

Результаты, которые имеют особое значение для сотен миллионов людей азиатского происхождения, были представлены на собрании общества 244th National Meeting & Exposition of the American Chemical Society.

Сильвия Бальбо (Silvia Balbo), доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Stephen Hecht, возглавлявшая исследование, пояснила, что человеческое тело ломается под действием спирта, содержащегося в пиве, вине и крепких напитках. И одной из причин этого является образование ацетальдегида в результате распада спирта. Ацетальдегид - вещество с химической структурой, напоминающей формальдегид, широко известен своими канцерогенными свойствами.

Благодаря лабораторным экспериментам учёные выяснили, что ацетальдегид может вызвать повреждение ДНК, хромосомные нарушения в клетках и действует как канцероген при проведении опытов на животных.

"Теперь же у нас есть первые доказательства влияния ацетальдегида на организм живых людей, у которых после употребления алкоголя ацетальдегид спровоцировал резкое повреждение ДНК", - говорит доктор Бальбо. "Молекулы ацетальдегида присоединялись к ДНК таким образом, что образовывались ДНК-аддукты. Такие экзоциклические ДНК-аддукты нарушали транскрипцию генов, способствовали разрыву нитей ДНК, то есть нарушали ДНК-деятельность таким образом, что это привело к повышенному риску развития раковых клеток".

Но в целом, человеческий организм имеют весьма эффективный природный механизм ремонта повреждённых участков. Большинство людей, употребляя алкоголь, вряд ли заболеет раком. Кроме того, у большинства людей есть фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), которая быстро превращает ацетальдегид в ацетат, сравнительно безвредное вещество.

Тем не менее, около 30% выходцев из стран Азии – это почти 1,6 млрд. человек - имеют вариацию алкогольдегидрогеназы, при которой организм не в состоянии метаболизировать алкоголь в ацетат. Для таких людей характерен повышенный риск рака, в частности, пищевода или полости рта, от употребления алкоголя.

Чтобы проверить гипотезу, что ацетальдегид вызывает формирование аддуктов у людей, Бальбо и ее коллеги давали 10 добровольцам увеличенную дозу водки раз в неделю в течение трех недель.

Они обнаружили, что уровни ключевых аддуктов ДНК многократно увеличивались в полости рта испытуемых в течение нескольких часов после каждой дозы, а примерно 24 часов спустя снижались. Конкретно эксперты наблюдали за уровнем N2-этилиден-dGuo - основного аддукта ацетальдегида, который в течение 4 часов после каждой дозы увеличивался в клетках полости рта в 100 раз по сравнению с исходным. Также его уровень значительно возрос в лимфоцитах и гранулоцитах.

"Эти данные говорят нам, что алкоголь метаболизируется в ротовой полости в ацетальдегид, в результате чего формируются ДНК-аддукты, играющие ключевую роль в канцерогенезе", - сказала доктор Бальбо. Сотрудники лаборатории Stephen Hecht подчеркивают, что их результаты дают одни из первых убедительных доказательств канцерогенного воздействия алкоголя и его метаболитов на организм человека.